1. Lịch sử hình thành Mỹ Tho gắn liền với kinh tế - thương mại
Từ thế kỷ 17, Mỹ Tho đã được lưu dân người Việt từ miền Trung, miền Bắc vào khai hoang, lập ấp. Trải qua quá trình lao động gian khổ, anh dũng, bền bĩ và sáng tạo, cùng với một số chính sách khuyến khích khai hoang của chúa Nguyễn, lưu dân người Việt đã biến Mỹ Tho, từ một vùng đất hoang vu trở thành nơi trù phú, có nền sản xuất nông nghiệp phát triển và đời sống của cư dân ngày càng ổn định.
Năm 1679, một nhóm người Minh hương, được sự cho phép của chúa Nguyễn đã vào Mỹ Tho lập nghiệp. Ở vùng đất mới, được sự bảo trợ của chính quyền chúa Nguyễn và sự cưu mang, đùm bọc của người Việt, số người Minh hương này chuyên về hoạt động thương mại. Trên cơ sở đó, Mỹ Tho đại phố tức chợ phố lớn Mỹ Tho được thành lập ở làng Mỹ Chánh, huyện Kiến Hòa. Lúc bấy giờ, Mỹ Tho đại phố là một trong hai trung tâm kinh tế - thương mãi lớn nhất ở Nam bộ. Trịnh Hoài Đức trong quyển Gia Định thành thông chí mô tả sự phồn thịnh của Mỹ Tho đại phố như sau: “Mỹ Tho đại phố có nhà ngói cột chạm, đình cao, chùa rộng.... ghe thuyền sông biển ở các ngả đến đậu đông đúc, làm thành một chốn đại đô hội, phồn hoa huyên náo...” và “phàm thuyền buôn các nơi qua lại phải đậu nghỉ ở sông Mỹ Tho, hóng mát, xem trăng, đợi con nước lên, thuận dòng lên tây hay xuống đông”.
Sự sung thịnh chợ Mỹ Tho chứng tỏ sản xuất nông nghiệp và nền kinh tế hàng hóa ở đây có những bước phát triển đáng kể. Nông sản không chỉ đủ dùng cho nhu cầu của cư dân Mỹ Tho, mà còn dư ra với số lượng lớn, trở thành hàng hóa được buôn bán trên thị trường cả nước và xuất khẩu ra nước ngoài. Như vậy, thế mạnh vượt trội của Mỹ Tho đại phố là thương mại và thương mại ở đây đã vươn ra tầm thế giới. Thế mạnh đó bắt nguồn từ sự gắn kết giữa sản xuất nông nghiệp với chế biến và xuất khẩu nông sản, nhất là thóc gạo, cau khô, thủy sản.
Tiếp theo các thế kỷ trước, trong nửa đầu thế kỷ XIX, Mỹ Tho vẫn là một đô thịlớn về thương mãi ở Nam Kỳ. Trong quyển “Lịch sử cuộc viễn chinh Nam Kỳ năm1861”, Léopold Pallu viết: “Sài Gòn là trung tâm quân sự, Mỹ Tho là trung tâmthương mãi. Các ghe thuyền của người Nhật Bản, người Trung Hoa, người An Nam,người Xiêm (Thái Lan) có đáy cạn dễ di chuyển trên sông gần nơi sản xuất gạo,khiến cho Mỹ Tho trở thành trung tâm buôn bán lớn nhất của Nam kỳ, trước khingười Âu đến... Mỹ tho còn là vựa thóc lại vừa là thị trường lúa gạo quan trọng củacả An Nam… Mỹ Tho là một vùng có nhà cửa rộng lớn, lợp bằng là dừa nước theotheo tập quán. Nhưng dọc theo bờ kinh Bưu Điện (Arroyo de la Poste hay kinh BảoĐịnh), nhà cửa thanh nhã hơn nhiều, mái lợp ngói giữa những vườn dừa, vườn cau,tất cả có vẻ trang nhã, phong lưu, đôi khi giàu có. Có thể so sánh với cảnh phồn hoađô hội của Chợ Quán và kinh Tàu Hủ ở Sài Gòn...”.
2. Mỹ Tho - thành phố Anh hùng
Song song với quá trình khai mở đất đai, Nhân dân Mỹ Tho luôn phải đối phó với giặc ngoại xâm. Năm 1705, quân Cao Miên thường kéo đến quấy phá, cướp bóc. Chúa Nguyễn sai Nguyễn Cửu Vân đắp lũy và đào kinh Bảo Định để chận đánh địch khiến bọn chúng phải đại bại rút quân về nước. Năm 1785, dưới sự chỉ huy của Nguyễn Huệ, nghĩa quân Tây Sơn và Nhân dân Mỹ Tho đã đánh bại quân Xiêm xâm lược tại đoạn sông Tiền từ Rạch Gầm đến rạch Xoài Mút. Viết về sự kiện này, sử triều Nguyễn ghi: “Kể từ sau trận Giáp Thìn, người Xiêm sợ quân Tây Sơn như sợ cọp”. Đây là lần đầu tiên trong lịch sử, nhân dân Mỹ Tho đã cùng với nghĩa quân Tây Sơn đánh bại sự xâm lược hung hãn của bọn phong kiến Xiêm, giữ vững nền độc lập dân tộc và sự toàn vẹn lãnh thổ của Tổ quốc; bảo vệ thành quả khai hoang của Nhân dân Nam bộ.
Dưới thời thuộc Pháp (1861 - 1954) và dưới thời chính quyền Sài Gòn (1954 -1975), mặc dù trải qua nhiều lần thay đổi địa giới hành chính và tên gọi, nhưng Mỹ Tho vẫn luôn là tỉnh lỵ. Đối với khu vực, Mỹ Tho là trung tâm của vùng Trung Nam bộ, là đầu mối giao thông thuỷ - bộ nối liền Sài Gòn với các tỉnh miền Tây. Đối với nội tỉnh, Mỹ Tho là trung tâm chính trị, kinh tế, văn hoá của địa bàn toàn tỉnh. Điều đó đã tạo cho Mỹ Tho có vị trí chiến lược quân sự hết sức quan trọng. Vì thế, cả thực dân Pháp và đế quốc Mỹ đã chọn đặt ở tại Mỹ Tho các cơ quan đầu não của bọn chúng. Thành phố Mỹ Tho từ đó trở thành chiến trường trọng điểm, là nơi diễn ra các cuộc đấu tranh gay go, quyết liệt giữa ta và địch trong suốt thời kỳ tiến hành chiến tranh giải phóng dân tộc.
Các phong trào yêu nước và cách mạng của Nhân dân thành phố Mỹ Tho chống đế quốc xâm lược đã liên tục nổ ra và nối kết lại thành dòng chảy xuyên suốt chiều dài lịch sử đấu tranh của nhân dân thành phố. Cuộc khởi nghĩa của Thủ khoa Huân và các phong trào Cần Vương, Hội kín, Minh Tân bùng nổ trong nửa sau thế kỷ 19 và đầu thế kỷ 20 đều bắt đầu từ Mỹ Tho và từ đó, lan tỏa đến các địa phương khác trong tỉnh.
Vào những năm 30 của thế kỷ 20, Mỹ Tho vẫn là trung tâm của phong trào yêunước và cách mạng trong toàn tỉnh. Khi Đảng Cộng sản Việt Nam ra đời (03/02/1930) thì chỉ sau đó 2 tháng (tháng 4/1930) tại thành phố, một số chi bộ Đảng cũng được thành lập, như chi bộ Hãng Xáng, chi bộ Cô le đờ Mỹ Tho (Collège de Mitho - Trường Trung học phổ thông Nguyễn Đình Chiểu hiện nay), chi bộ Xóm Dầu(phường 3), chi bộ Hóc Đùn (Đạo Thạnh), …
Từ năm 1930 đến năm 1975, dưới sự lãnh đạo của Đảng, Nhân dân Mỹ Tho đã tích cực tham gia phong trào cách mạng, trải qua nhiều hy sinh, gian khổ, cùng với Nhân dân cả nước liên tiếp giành những thắng lợi rực rỡ trong sự nghiệp giải phóng dân tộc.