Khi các bậc cách mạng tiền bối tuổi cao sức yếu, đồng chí Nguyễn Văn Côn trở thành người lãnh đạo hoạt động yêu nước ở làng Vĩnh Hựu. Năm 1924, tổ chức yêu nước “Cộng hòa hội” ở Gò Công được mở rộng thành “Hội cúng Thánh Khổng tử”, gọi tắt là “Hội Thánh”, nhằm tuyên truyền chủ nghĩa yêu nước, ý thức đấu tranh chống thực dân Pháp xâm lược. Hội tập hợp thanh niên tiến bộ quanh vùng, uy tín ngày càng cao. Đồng chí Nguyễn Văn Côn tập hợp, tổ chức gặp gỡ những người cùng chí hướng ở Chợ Gạo, Bến Tre, Vĩnh Long, Cần Thơ cùng tham gia hoạt động trong Hội Thánh.
Năm 1925, đồng chí cùng với một số thanh niên, trí thức yêu nước ở Gò Công lên Sài Gòn tham dự các buổi diễn thuyết của chí sĩ Phan Châu Trinh; và sau đó, khi cụ Phan mất (3/1926), đồng chí tổ chức một đoàn đại biểu dự lễ tang và đưa tiễn cụ Phan về nơi an nghỉ cuối cùng tại Nghĩa trang tương tế Gò Công (nay thuộc quận Tân Bình, TP. Hồ Chí Minh).
Cuối năm 1926, đồng chí giúp đồng chí Nguyễn Thìn là người trong Hội Thánh xuất dương. Đồng chí Nguyễn Thìn đi Quảng Châu (Trung Quốc), được học tập tại lớp huấn luyện chính trị do lãnh tụ Nguyễn Ái Quốc mở.
Khoảng giữa năm 1927, đồng chí Nguyễn Thìn về nước, giới thiệu và kết nạp đồng chí Nguyễn Văn Côn vào Hội Việt Nam cách mạng thanh niên. Sau đó, đồng chí Nguyễn Văn Côn được đề cử làm Bí thư Tỉnh hội Hội Việt Nam cách mạng thanh niên tỉnh Gò Công; đồng thời, đồng chí là Ủy viên Kỳ bộ lâm thời Hội Việt Nam cách mạng thanh niên Nam Kỳ. Cũng trong khoảng thời gian này, được sự phân công vận động xây dựng cơ sở của Kỳ bộ lâm thời Hội Việt Nam cách mạng thanh niên Nam Kỳ, với trách nhiệm là Ủy viên Kỳ bộ lâm thời, đồng chí Nguyễn Văn Côn đã liên hệ với một thanh niên trí thức yêu nước quê ở Vĩnh Long đang làm việc tại Sài Gòn là Nguyễn Văn Thiệt.
Được giác ngộ cách mạng, đồng chí Nguyễn Văn Thiệt giới thiệu hai người bạn thân của mình cho đồng chí Nguyễn Văn Côn là Châu Văn Ký (thư ký Kho bạc ở Sài Gòn), Nguyễn Văn Đức (tự Đại, sinh sống tại Long Hồ, Vĩnh Long).
Ngay sau đó, đồng chí Nguyễn Văn Côn đến Vĩnh Long, gặp gỡ, thảo luận, vận động thành lập Chi bộ Hội Việt Nam cách mạng thanh niên tỉnh Vĩnh Long tại một địa điểm bí mật là chùa Minh Sư, do nhà sư Ngô Văn Lợi trụ trì, ở làng Tân Giai, tổng Bình Long, quận Châu Thành, tỉnh Vĩnh Long (nay thuộc Phường 2, thành phố Vĩnh Long, tỉnh Vĩnh Long). Lễ kết nạp ba đồng chí Nguyễn Văn Thiệt, Châu Văn Ký và Nguyễn Văn Đức được tiến hành tại lăng Bà Cậu (nay thuộc Phường 2, thành phố Vĩnh Long, tỉnh Vĩnh Long).
Sau đó, đồng chí Nguyễn Văn Côn đưa cả ba đồng chí lên Sài Gòn ngụ tại căn nhà của Kỳ bộ Hội Việt Nam cách mạng thanh niên Nam Kỳ, số 45, đường Verdun (nay là đường Cách mạng tháng Tám, TP. Hồ Chí Minh), để giáo dục chủ nghĩa Mác - Lênin, lý luận cách mạng vô sản và huấn luyện phương cách hoạt động. Đồng thời, đồng chí Nguyễn Văn Côn phân công đồng chí Nguyễn Văn Thiệt về lại Vĩnh Long vận động, tổ chức cơ sở cách mạng, còn đồng chí Châu Văn Kỳ vào làm công nhân ở Nhà Bè nhằm thực hiện chủ trương “vô sản hóa” của Tổng bộ Hội Việt Nam cách mạng thanh niên và đồng chí Nguyễn Văn Đức được cử đi học tại Quảng Châu, Trung Quốc (nhưng vì lý do tài chính, không đi được nên cuối năm 1928, đồng chí Nguyễn Văn Đức về lại Vĩnh Long).
Khi về Vĩnh Long, đồng chí Nguyễn Văn Thiệt kết nạp đồng chí Nguyễn Hữu Đức và đồng chí Tý (có tài liệu viết là đồng chí Nguyễn Trí); rồi tiến hành thành lập Chi bộ Hội Việt Nam cách mạng thanh niên đầu tiên tại Ngã tư Long Hồ, tỉnh Vĩnh Long (thường gọi là chi bộ Ngã Tư) vào đầu năm 1928, do đồng chí Nguyễn Văn Thiệt làm Bí thư.
Như vậy, đồng chí Nguyễn Văn Côn, với những hoạt động sôi nổi, sáng tạo, năng động, đầy trách nhiệm và đạt hiệu quả, đã có vai trò quan trọng đối với sự ra đời của Chi bộ đầu tiên Hội Việt Nam cách mạng thanh niên tỉnh Vĩnh Long, góp phần đáng kể vào sự phát triển của phong trào đấu tranh cách mạng ở tỉnh Vĩnh Long trong công cuộc giải phóng dân tộc dưới sự lãnh đạo của Đảng.