Tháng 12-1967, đồng chí tham gia cách mạng, làm giao liên xã. Đây là công tác vô cùng khó khăn, nguy hiểm; bởi vì, xã Long Hưng nằm cận kề với căn cứ Đồng Tâm của Sư đoàn 9 Mỹ, địch thường xuyên đánh phá hết sức ác liệt.
Năm 1968, địch tăng cường lực lượng, điên cuồng phản kích nhằm đẩy quân giải phóng và du kích ra khỏi địa bàn đứng chân. Tình hình trở nên rất căng thẳng. Tuy vậy, đồng chí vẫn dũng cảm bám chặt địa bàn và hoàn thành xuất sắc nhiệm vụ được giao. Bất kể bom pháo và địch càn quét hay phục kích; hàng ngày, đồng chí như “con thoi” chuyển công văn, chỉ thị đến các nơi tuyệt đối an toàn. Có lúc cao điểm, mỗi ngày, đồng chí đi từ 07 đến 10 chuyến. Nhiều khi gặp địch kiểm soát gắt gao, đồng chí giả dạng dân thường, bình tỉnh, mưu trí, vượt qua.
Tháng 12-1968, đồng chí được cấp trên chỉ định làm Xã đội phó xã Long Hưng. Đồng chí đã cùng với Ban Chỉ huy Xã đội chỉ huy đội du kích xã đánh 49 trận, diệt và làm bị thương 217 lính địch (trong đó có 22 lính Mỹ). Tháng 8-1969, đồng chí là Trung đội phó du kích vành đai liên xã. Ở cương vị mới, đồng chí đã phối hợp với các Xã đội, Xã đoàn của các xã Vành đai Bình Đức (Song Thuận, Long Hưng, Bình Đức, Đông Hòa, Vĩnh Kim, Trung An) xây dựng được 05 trung đội dân quân tự vệ, 05 tổ du kích xã thuộc Mặt trận vành đai diệt Mỹ Bình Đức. Tính đến tháng 3-1970, đồng chí cùng đồng đội trực tiếp chiến đấu trên 10 trận, diệt 63 lính địch, bắn rơi 01 máy bay trực thăng.
Ngày 18-4-1970, đồng chí cùng 02 đồng đội đi công tác. Khi ra đến cánh đồng thì cả 3 bị 02 chiếc máy bay trực thăng của địch phát hiện. Từ trên máy bay, địch vừa bắn uy hiếp, vừa gọi hàng. Thế nhưng, đồng chí vẫn bình tỉnh và dũng cảm bắn trả nhằm thu hút hỏa lực của địch về phía mình, tạo điều kiện cho đồng đội chạy thoát. Sau một lúc chiến đấu, đồng chí bắn rơi một chiếc trực thăng; chiếc còn lại nã đại liên dữ dội về nơi người nữ du kích kiên cường đang ẩn nấp và bay ra xa đổ quân bao vây. Mặc dù quân địch rất đông và bản thân lại bị thương nặng, song đồng chí không hề nao núng, dựa vào bờ ruộng đánh bật các đợt xung phong của bọn chúng, tiêu diệt thêm một số lính địch. Cuối cùng, khẩu súng của đồng chí hết đạn. Quyết không để vũ khí lọt vào tay địch, đồng chí lấy hết sức mình đập gãy khẩu carbine. Một loạt đạn từ phía quân địch vang lên, đồng chí đã anh dũng hy sinh.
Đồng chí được tặng thưởng 03 bằng Dũng sĩ diệt Mỹ, 01 bằng Dũng sĩ diệt máy bay, Huân chương Chiến công giải phóng hạng Nhì. Ngày 20-9-1971, đồng chí được Chính phủ cách mạng lâm thời Cộng hòa miền Nam Việt Nam truy tặng Huân chương Quân công giải phóng hạng Ba và danh hiệu Anh hùng lực lượng vũ trang nhân dân.
Tấm gương chiến đấu kiên cường, dũng cảm, bất khuất của đồng chí là nguồn cảm hứng để nhạc sĩ Phạm Tuyên sáng tác ca khúc Những cánh chim Hồng Gấm. Xưởng phim tổng hợp TP. Hồ Chí Minh đã sản xuất bộ phim truyện có tựa đề Lê Thị Hồng Gấm của hai nhà biên kịch Võ Trần Nhã và Lê Văn Duy nhằm ca ngợi cuộc đời chiến đấu oanh liệt của đồng chí. Tên đồng chí được đặt tên cho một đại đội nữ chiến sĩ quân giải phóng - đại đội nữ Lê Thị Hồng Gấm - được thành lập ngày 22-02-1972 tại dốc Ba Hầm thuộc ranh giới huyện Ba Tơ và huyện Đức Phổ (tỉnh Quảng Ngãi). Đây là đại đội nữ quân giải phóng đầu tiên thành lập ở miền Nam trong thời kỳ chống giặc ngoại xâm. Sau năm 1975, tên đồng chí được đặt tên trường học, tên đường ở thành phố Mỹ Tho, tỉnh Tiền Giang và nhiều địa phương khác trên cả nước.