Thuở nhỏ, ông học Trường Collège de Mytho (nay là Trường Trung học phổ thông Nguyễn Đình Chiểu, thành phố Mỹ Tho, tỉnh Tiền Giang). Khoảng năm 1940, ông cùng với Trần Văn Khê lập ra ra ban nhạc Sầm Giang. Ban nhạc này đã có những hoạt động biểu diễn âm nhạc rất sôi nổi ở địa phương.
Năm 1939, ông thi đậu và theo học tại Trường Lycée de Pétrus Ký (nay là Trường Trung học phổ thông chuyên Lê Hồng Phong, Thành phố Hồ Chí Minh). Năm 1942, sau khi thi đậu tú tài toàn phần, ông ra Hà Nội học đại học và sinh hoạt trong nhóm sinh viên yêu nước do Lưu Hữu Phước, Mai Văn Bộ, Huỳnh Văn Tiểng (nhóm Hoàng Mai Lưu) đứng đầu. Trong khoảng thời gian này, ông sáng tác nhiều ca khúc vui tươi, lạc quan, thấm đậm lòng yêu nước, như Đến trường, Vui đi học, Dạ khúc, Tiếng dân cày; đặc biệt bài Chiêu hồn nước được sinh viên - học sinh công diễn tại Nhà hát lớn Hà Nội. Ngoài ra, ông còn cùng với Lưu Hữu Phước viết phần nhạc của nhạc phẩm Khúc khải hoàn nổi tiếng cho đến tận ngày nay.
Đầu năm 1944, hưởng ứng phong trào “Xếp bút nghiên” của sinh viên, ông cùng với nhiều sinh viên yêu nước khác đi xe đạp về Nam; tham gia phong trào cách mạng đang dâng lên sôi nổi ở Sài Gòn.
Cuối tháng 9 - 1945, giặc Pháp xâm chiếm Sài Gòn. Ông trở về quê nhà Vĩnh Kim - Mỹ Tho. Theo tiếng gọi của non sông, ông ra bưng biền tham gia kháng chiến. Lúc bấy giờ, ông được cấp trên phân công làm Giám đốc Binh công xưởng Khu 8 (Khu Trung Nam bộ) mà nhân dân quen gọi là Binh công xưởng Nguyễn Mỹ Ca.
Sau đó, Binh công xưởng được di chuyển về đóng ở rừng U Minh Hạ, bên bờ sông Trèm Trẹm (Cà Mau). Với cây đờn piano do Ủy ban Kháng chiến Hành chánh tỉnh Mỹ Tho tặng, ông đã ký âm bài quốc ca Tiến quân ca để các chiến sĩ hát trong buổi lễ chào cờ vào đầu mỗi buổi sáng. Ngoài việc chỉ huy nhân viên sản xuất vũ khí, đạn dược cung cấp cho chiến trường, ông còn sáng tác một số ca khúc nhằm động viên tinh thần chiến đấu chống giặc Pháp xâm lược của nhân dân ta; tiêu biểu là bài Toàn dân kháng chiến.
Khoảng giữa năm 1946, Binh công xưởng bị giặc Pháp tấn công. Ông bị sa vào tay giặc. Bọn chúng mang ông về Cà Mau, vừa tra tấn dã man, vừa mua chuộc, dụ dỗ; hòng buộc ông phải đầu hàng. Nhưng, trước sau ông chỉ nói “Độc lập hay là chết”. Bất lực trước ý chí gang thép của một chiến sĩ cách mạng kiên cường - một nhạc sĩ tài hoa, giặc Pháp đã hèn hạ xử bắn ông tại chợ Cà Mau. Ông đã anh dũng hy sinh vì sự nghiệp giải phóng dân tộc. Tên ông được đặt tên đường ở quận Tân Phú, Thành phố Hồ Chí Minh.